روكسوليتينيب CAS#941678-49-5
مثبط فعال للغاية لـ JAK1/JAK2:يعمل كمثبط تنافسي قوي لـ ATP لـ JAK1 وJAK2، مع نشاط تثبيطي قوي بتركيزات نانومولارية.
تطبيق علاجي واسع:معتمد لعلاج التليف النقوي متوسط أو عالي الخطورة، مما يوفر خيارًا فعالًا للمرضى الذين يعانون من هذا الاضطراب الدموي.
انتقائية عالية للكيناز:يظهر انتقائية قوية تجاه JAK1 وJAK2 مع نشاط محدود ضد JAK3 وأهداف كيناز أخرى.
ينظم مسار إشارات JAK-STAT:يثبط بشكل فعال تنشيط مسار JAK-STAT، مما يساعد في كبح تكاثر النخاع، وتعزيز موت الخلايا المبرمج، وتقليل مستويات السيتوكينات.
روكسوليتينيب CAS#941678-49-5
في نوفمبر 2011، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على عقار روكسوليتينيب (INCB018424) لعلاج المرضى الذين يعانون من تليف النخاع متوسط أو عالي الخطورة. روكسوليتينيب هو مثبط تنافسي لـ ATP يستهدف JAK1 وJAK2، بقيم IC50 تبلغ 3.3±1.2 نانومول و2.8±1.2 نانومول على التوالي. نشاطه المثبط مستقل عن حالة طفرة JAK2V617F.
يُظهر روكسوليتينيب أيضًا نشاطًا مثبطًا معتدلًا تجاه الكيناز المرتبط TYK2 (IC50=19±3.2 نانومول)، مع انتقائية أعلى تجاه JAK3 (IC50=428±243 نانومول). بالإضافة إلى ذلك، يُظهر انتقائية عالية تجاه مجموعة من 26 كينازًا آخر بتركيزات أعلى بحوالي 100 مرة من قيم IC50 لـ JAK1 وJAK2.
من خلال تثبيط JAK1 وJAK2، يخفض روكسوليتينيب مسار إشارات JAK-STAT، مما يثبط تكاثر النخاع، ويحفز موت الخلايا المبرمج، ويقلل مستويات العديد من السيتوكينات في البلازما.
الخصائص الكيميائية لروكسوليتينيب
| نقطة الانصهار | 84-89°م |
| كثافة | 1.4 |
| درجة حرارة التخزين | -20° |
| الذوبان | يذوب في DMSO (حتى 28 ملجم/مل) أو في الإيثانول (حتى 15 ملجم/مل مع التسخين). |
| استمارة | مسحوق أبيض. |
| pka | 11.63±0.50 (متوقع) |
| لون | أبيض |
| استقرار: | مستقر لمدة عام واحد من تاريخ الشراء كما هو مورد. يمكن تخزين المحاليل في DMSO أو الإيثانول عند -20° لمدة تصل إلى 3 أشهر. |
| إنتشي | InChI=1/C17H18N6/c18-7-5-15(12-3-1-2-4-12)23-10-13(9-22-23)16-14-6-8-19-17(14)21-11-20-16/h6,8-12,15H,1-5H2,(H,19,20,21)/t15-/s3 |
| InChIKey | HFNKQEVNSGCOJV-UJHUVDBMNA-N |
| ابتسامات | [C@@H](C1CCCC1)(N1N=CC(C2N=CN=C3NC=CC=23)=C1)CC#N |&1:0,r| |
| مرجع قاعدة بيانات CAS | 941678-49-5 |
| رمز النظام المنسق | 29335990 |
| بيانات المواد الخطرة | 941678-49-5 (بيانات المواد الخطرة) |
تطبيق المنتج لروكسوليتينيب CAS#941678-49-5
إنزيمات كيناز المرتبطة بجانوس (JAKs) هي كينازات تيروزين سيتوبلازمية تلعب دورًا أساسيًا في التوسط في مسارات الإشارات الخاصة بالسيتوكينات ومستقبلات عوامل النمو المحددة. يرتبط طفرة جين JAK2V617F، التي تؤدي إلى تنشيط غير متحكم فيه لعوامل النمو والسيتوكينات المختلفة، بالأورام التكاثرية النقوية (MPNs)، بما في ذلك كثرة الحمر الحقيقية، كثرة الصفيحات الأساسية، والتليف النقوي الأولي.
روكسوليتينيب هو مثبط قوي يحاكي الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) ويستهدف كلاً من JAK1 وJAK2، بقيم IC50 تبلغ 2.7 نانومولار و4.5 نانومولار على التوالي، مع إظهار انتقائية أقل نسبيًا تجاه JAK3 (IC50 = 322 نانومولار). يمكنه تثبيط إشارات إنترلوكين-6 (IL-6) (IC50 = 281 نانومولار) وقمع تكاثر خلايا Ba/F3 الإيجابية لـ JAK2V617F (IC50 = 127 نانومولار).
في مزارع الخلايا الأولية، يثبط روكسوليتينيب بشكل انتقائي تكوين مستعمرات السلائف الكريات الحمراء من عينات مرضى كثرة الحمر الحقيقية الإيجابية لـ JAK2V617F (IC50 = 67 نانومول)، مع إظهار تثبيط أقل بشكل ملحوظ في عينات المتبرعين الأصحاء (IC50 > 400 نانومول). في نموذج الفئران للأورام التكاثرية النقوية الإيجابية لـ JAK2V617F، أدى إعطاء 90 ملغم/كغم من روكسوليتينيب إلى تقليل تضخم الطحال، وخفض مستويات IL-6 وTNF-α المنتشرة، والقضاء على الخلايا غير الطبيعية، وإطالة زمن بقاء الحيوانات المعالجة.
